Нобелевский комитет сегодня определился с лауреатами премии по физиологии и медицине 2017 года. В этом году премия снова отправится в США: награду разделили Майкл Янг из Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке, Майкл Росбаш из Университета Брэндейса и Джеффри Холл из Университета штата Мэн. Согласно решению Нобелевского комитета, эти исследователи награждены «за открытия молекулярных механизмов, контролирующих циркадные ритмы»..

Нужно сказать, что за всю 117-летнюю историю Нобелевской премии это, пожалуй, первая премия за изучение цикла «сон-бодрствование», как и вообще за что-либо связанное с сном. Не получил премию знаменитый сомнолог Натаниэль Клейтман, а совершивший самое выдающееся открытие в этой области Юджин Азеринский, открывший REM-сон (REM - rapid eye movement, фаза быстрого сна), вообще получил за свое достижение лишь степень PhD. Неудивительно, что в многочисленных прогнозах (о них мы в своей заметке) звучали какие угодно фамилии и какие угодно темы исследований, но не те, которые привлекли внимание Нобелевского комитета.

За что дали премию?

Итак, что же такое циркадные ритмы и что конкретно открыли лауреаты, которые, по словам секретаря Нобелевского комитета, встретили известие о награде словами «Are you kidding me?».

Джеффри Холл, Майкл Росбаш, Майкл Янг

Circa diem с латинского переводится как «вокруг дня». Так уж сложилось, что мы живем на планете Земля, на которой день сменяется ночью. И в ходе приспособления к разным условиям дня и ночи у организмов и появились внутренние биологические часы - ритмы биохимической и физиологической активности организма. Показать, что у этих ритмов исключительно внутренняя природа, удалось только в 1980-х, отправив на орбиту грибы Neurospora crassa . Тогда стало ясно, что циркадные ритмы не зависят от внешних световых или других геофизических сигналов.

Генетический механизм циркадных ритмов обнаружили в 1960–1970-х годах Сеймур Бензер и Рональд Конопка, которые изучали мутантные линии дрозофил с отличающимися циркадными ритмами: у мушек дикого типа колебания циркадного ритма имели период 24 часа, у одних мутантов - 19 часов, у других - 29 часов, а у третьих ритм вообще отсутствовал. Оказалось, что ритмы регулируются геном PER - period . Следующий шаг, который помог понять, как появляются и поддерживаются такие колебания циркадного ритма, сделали нынешние лауреаты.

Саморегулирующийся часовой механизм

Джеффри Холл и Майкл Росбаш предположили, что кодируемый геном period белок PER блокирует работу собственного гена, и такая петля обратной связи позволяет белку предотвращать собственный синтез и циклически, непрерывно регулировать свой уровень в клетках.

Картинка показывает последовательность событий за 24 часа колебаний. Когда ген активен, производится м-РНК PER. Она выходит из ядра в цитоплазму, становясь матрицей для производства белка PER. Белок PER накапливается в ядре клетки, когда активность гена period заблокирована. Это и замыкает петлю обратной связи.

Модель была очень привлекательной, но для полной картины не хватало нескольких деталей паззла. Чтобы заблокировать активность гена, белку нужно пробраться в ядро клетки, где хранится генетический материал. Джеффри Холл и Майкл Росбаш показали, что белок PER накапливается в ядре за ночь, но не понимали, как ему удается попадать туда. В 1994 году Майкл Янг открыл второй ген циркадного ритма, timeless (англ. «безвременный»). Он кодирует белок TIM, который нужен для нормальной работы наших внутренних часов. В своем изящном эксперименте Янг продемонстрировал, что, только связавшись друг с другом, TIM и PER в паре могут проникнуть в ядро клетки, где они и блокируют ген period .

Упрощенная иллюстрация молекулярных компонентов циркадных ритмов

Такой механизм обратной связи объяснил причину появления колебаний, но было непонятно, что же контролирует их частоту. Майкл Янг нашел другой ген, doubletime . В нем «записан» белок DBT, который может задержать накапливание белка PER. Так и происходит «отладка» колебаний, чтобы они совпадали с суточным циклом. Эти открытия совершили переворот в нашем понимании ключевых механизмов биологических часов человека. В течение последующих лет были найдены и другие белки, которые влияют на этот механизм и поддерживают его стабильную работу.

Например, лауреаты этого года обнаружили дополнительные белки, которые заставляют ген period работать, и белки, с помощью которых свет синхронизирует биологические часы (или при резкой смене часовых поясов вызывает джетлаг).

О премии

Напомним, что Нобелевская премия по физиологии и медицине (стоит заметить, что в оригинальном названии на месте «и» звучит предлог «или») - одна из пяти премий, определенных завещанием Альфреда Нобеля 1895 года и, если следовать букве документа, должна ежегодно вручаться «за открытие или изобретение в области физиологии и медицины», сделанное в предыдущий год и принесшее максимальную пользу человечеству. Впрочем, «принцип прошлого года» не соблюдался, кажется, почти никогда.

Сейчас премия по физиологии и медицине традиционно присуждается в самом начале нобелевской недели, в первый понедельник октября. Впервые ее вручили в 1901 году за создание сывороточной терапии дифтерии. Всего за всю историю премия была вручена 108 раз, в девяти случаях: в 1915, 1916, 1917, 1918, 1921, 1925, 1940, 1941 и 1942 годах - премия не присуждалась.

За 1901–2017 годы премия присуждена 214 ученым, дюжина из которых - женщины. Пока что не было случая, чтобы кто-то получил премию по медицине дважды, хотя случаи, когда номинировали уже действующего лауреата, были (например, наш ). Если не учитывать премию 2017 года, то средний возраст лауреата составил 58 лет. Самым молодым нобелиатом в области физиологии и медицины стал лауреат 1923 года Фредерик Бантинг (премия за открытие инсулина, возраст - 32 года), самым пожилым - лауреат 1966 года Пейтон Роус (премия за открытие онкогенных вирусов, возраст - 87 лет).

5.5. Нобелевская премия. Лауреаты Нобелевской премии в области медицины и физиологии.

Нобелевская премия была учреждена 29 июня 1900 г. в соответствии с завещанием шведского промышленника и ученого Альфреда Нобеля. По сей день она остается самой почетной в мире премией в области науки.

Альфред Бернхард Нобель (Nobel, Alfred В., 1833-1896) - изобретатель динамита, был ярым пацифистом. "Мои открытия, - писал он, - скорее прекратят все войны, чем ваши конгрессы. Когда враждующие стороны обнаружат, что они в один миг могут уничтожить друг друга, люди откажутся от этих ужасов и отведения войны".

Первоначально идея А.Нобеля заключалась в оказании помощи малоимущим талантливым исследователям, которую он щедро оказывал. Финал идеи - Нобелевский фонд, проценты с которого позволяют ежегодно выплачивать Нобелевские премии в размере 1 млн. 400 тыс. долларов. В завещании Альфреда Нобеля говорится:

"Все оставшееся после меня реализуемое имущество необходимо распределить следующим образом: капитал мои душеприказчики должны перевести в ценные бумаги, создав фонд, проценты с которого будут выдаваться в виде премии тем, кто в течение предшествующего года принес наибольшую пользу человечеству. Указанные проценты следует разделить на пять равных частей, которые предназначаются: первая часть тому, кто сделал наиболее важное открытие или изобретение в области физики, вторая - тому, кто совершил крупное открытие или усовершенствование в области химии, третья - тому, кто добился выдающихся успехов в области физиологии или медицины, четвертая - создавшему наиболее значительное литературное произведение, отражающее человеческие идеалы, пятая - тому, кто внесет весомый вклад в сплочение народов, уничтожение рабства, снижение численности существующих армий и содействие мирной договоренности. Премии в области физики и химии должны присуждаться Шведской Королевской академией наук, по физиологии и медицине - Королевским Каролинским институтом в Стокгольме, по литературе - Шведской академией в Стокгольме, премия мира - комитетом из пяти человек, избираемым норвежским стортингом. Мое особое желание заключается в том, чтобы на присуждение премий не влияла национальность кандидата, чтобы премию получали наиболее достойные, независимо от того, скандинавы они или нет".

Механизм присуждения Нобелевской премии был установлен с 1900-го года. Уже тогда члены Нобелевского комитета решили собирать документированные предложения от квалифицированных экспертов различных стран. Нобелевская премия не может быть присуждена совместно более чем трем лицам. Поэтому очень малое число претендентов, имеющих выдающиеся заслуги, может надеяться на награду.

Для присвоения награды по каждому направлению существует специальный Нобелевский комитет. Шведская королевская академия наук учредила в своем составе три комитета - по физике, химии и экономике. Каролинский институт дал свое имя комитету, присуждающему премии в области физиологии и медицины. Шведская академия выбирает также комитет по литературе. Кроме того, норвежский парламент, стортинг, выбирает комитет, присуждающий премии мира.

Нобелевские комитеты играют решающую роль в процессе выбора лауреатов. Нобелевские комитеты получают право индивидуально утверждать претендента. Среди таких лиц – лауреаты Нобелевской премии прежних лет и члены Шведской королевской академии наук, Нобелевской ассамблеи Каролинского института и Шведской академии.

Приём заявок заканчивается 1 февраля. С этого момента и до сентября члены Нобелевских комитетов и несколько тысяч консультантов оценивают квалификацию кандидатов на присуждение премии.

Для выбора лауреатов приходится проделывать громадную работу. Например, из 1000 получивших право на выдвижение кандидатов по каждой из областей науки осуществляют это право от 200 до 250 человек. Поскольку предложения часто совпадают, количество действительных кандидатов оказывается несколько меньшим. Например, Шведская академия производит выбор из общего числа от 100 до 150 кандидатов. Редкий случай, когда предлагаемая кандидатура получает премию с первого представления, многие претенденты выдвигаются по несколько раз.

Впоследствии Нобелевский фонд приглашает лауреатов и членов их семей в Стокгольм и Осло 10 декабря. В Стокгольме церемония чествования проходит в Концертном зале в присутствии около 1200 человек.

Премии в области физики, химии, физиологии и медицины, литературы и экономики вручаются королем Швеции. В Осло церемония вручения Нобелевской премии мира проводится в университете, в зале ассамблей, в присутствии короля Норвегии и членов королевской семьи.

Ниже приводится список лауреатов Нобелевских премий в области физиологии и медицины и точные формулировки решений Нобелевских комитетов.

1901. Эмиль Адольф фон Беринг (Германия) - за работы по серотерапии, и прежде всего за ее использование в борьбе против дифтерии.

1902. Роналд Росс (Великобритания) - за работы по малярии, показавшие, как она поражает организм, благодаря чему была заложена основа важных исследований этого заболевания и методов борьбы с ним.

1903. Нильс Рюберг Финзен (Дания) - за метод лечения заболеваний, особенно волчанки, с помощью концентрированных световых лучей.

1904. Иван Петрович Павлов (Россия) - в знак признания его работ по физиологии пищеварения, которые позволили изменить и расширить наши знания в этой области.

1905. Роберт Кох (Германия) - за исследования и открытия в области туберкулеза.

1906. Камилло Гольджи (Италия) и Сантьяго Рамон-и-Кахаль (Испания) - за их работы по исследованию строения нервной системы.

1907. Шарль Луи Альфонс Лаверан (Франция) - за работы по изучению роли простейших как возбудителей заболеваний.

1908. Илья Ильич Мечников (Россия) и Пауль Эрлих (Германия) - за работы по иммунизации (теория иммунитета).

1909. Теодор Кохер (Швейцария) - за работы по физиологии, патологии и хирургии щитовидной железы.

1910. Альбрехт Коссель (Германия) - за работы по белковым веществам, включая нуклеины, которые внесли вклад в изучение химии клеток.

1911. Альвар Гулльстранд (Швеция) - за работы по диоптрике глаза.

1912. Алексис Каррель (Франция) - в знак признания его работ по сшиванию сосудов и трансплантации сосудов и органов.

1913. Шарль Рише (Франция) - за работы по анафилаксии.

1914. Роберт Барани (Австрия) - за работы по физиологии и патологии вестибулярного аппарата.

1919. Жюль Борде (Бельгия) - за открытия в области иммунитета.

1922. Арчибалд Вивиен Хилл (Великобритания) - за открытие явления скрытого теплообразования в мышцах и Отто Мейергоф (Германия) - за открытие законов регуляции поглощения кислорода мышцей и образования в ней молочной кислоты.

1923. Фредерик Грант Бантинг (Канада) и Джек Джеймс Рикард Маклеод (Великобритания) - за открытие инсулина.

1924. Виллем Эйнтховен (Нидерланды) - за открытие метода электрокардиографии.

1926. Йоханнес Фибигер (Дания) - за открытие спироптерального рака.

1927. Юлиус Вагнер-Яурегг (Австрия) - за открытие терапевтического эффекта инокуляции малярии в случае прогрессивного паралича.

1928. Шарль Николь (Франция) - за работы по сыпному тифу.

1929. Христиан Эйкман (Нидерланды) - за открытие антиневритического витамина и Фредерик Гоуленд Хопкинс (Великобритания) - за открытие витамина роста.

1930. Карл Ландштейнер (Австрия) - за открытие групп крови человека.

1931. Отто Генрих Варбург (Германия) - за открытие природы и функции дыхательного фермента.

1932. Чарлз Скотт Шеррингтон (Великобритания) и Эдгар Дуглас Эдриан (Великобритания) - за открытие функций нейронов.

1933. Томас Хант Морган (CШA) - за открытие функции хромосом как носителей наследственности.

1934. Джордж Xойт Уиппл (США), Джордж Ричардс Майнот (США) и Уильям Парри Мерфи (США) - за открытие методов лечения анемии введением печеночных экстрактов.

1935. Ханс Шпеманн (Германия) - за открытие "организационного эффекта" в процессе эмбрионального развития.

1936. Отто Лёви (Австрия) и Генри Холлетт Дейл (Великобритания) - за открытие химической природы нервной реакции.

1937. Альберт Сент-Дьёрди Нагирапольт (США) - за открытия, связанные с биологическим окислением, прежде всего за исследование витамина С и катализ фумаровой кислоты.

1938. Корней Хейманс (Бельгия) - за открытие роли синусового и аортального механизмов в регуляции дыхания.

1939. Герхард Дамагк (Германия) - за открытие терапевтического действия пронтозила при некоторых инфекциях.

1943. Хенрик Дам (Дания) - за открытие витамина К и Эдуард Аделберг Дойзи (США) - за открытие химической природы витамина К.

1944. Джозеф Эрлангер (США) и Герберт Спенсер Гассер (США) - за открытия, касающиеся многочисленных функциональных различии между отдельными нервными волокнами.

1945. Александер Флеминг (Великобритания), Эрнст Борис Чейн (Великобритания) и Хауард Уолтер Флори (Великобритания) - за открытие пенициллина и его терапевтического эффекта при лечении различных инфекционных заболеваний.

1946. Герман Джозеф Мюллер (США) - за открытие возникновения мутаций под воздействием рентгеновских лучей.

1947. Карл Фердинанд Кори (США) и Герти Тереза Кори (США) - за открытие процессов каталитического обмена гликогена, а также Бернардо Альберто Усай (Аргентина) - за открытие действия гормона, вырабатываемого передний долен гипофиза, на обмен сахара.

1948. Пауль Мюллер (Швейцария) - за открытие действия ДДТ как сильного яда для большинства членистоногих.

1949. Вальтер Рудольф Хесс (Швейцария) - за открытие функциональной организации промежуточного мозга и его связи с деятельностью внутренних органов, а также Антонид Эгаш Мониш (Португалия) - за открытие терапевтического действия префронтальной лейкотомии при некоторых психических заболеваниях.

1950. Филипп Шоуолтер Хенч (США), Эдуард Кендалл (США) и Тадеуш Рейхштейн (Швейцария) - за исследования гормонов коры надпочечников, их структуры и биологического действия.

1951. Макс Тейлер (США) - за открытия, связанные с желтой лихорадкой и борьбой против этой болезни.

1952. 3ельман Ваксман (США) - за открытие стрептомицина - первого антибиотика, эффективно действующего против туберкулеза.

1953. Ханс Адольф Kpeбc (Великобритания) - за открытие цикла трикарбоновой кислоты и Фриц Альберт Липманн (США) - за открытие кофермента А и его роли в промежуточном обмене веществ.

1954. Джон Эндерс (США), Фредерик Чапмен Роббинс (США) и Томас Хакл Уэллер (США) - за открытие способности вируса полиомиелита размножаться в культурах различных тканей.

1955. Аксель Хуго Теодор Теорелль (Швеция) - за исследование природы и способов действия окислительных ферментов.

1956. Андре Фредерик Курнан (США), Вернер Форссманн (Германия) и Дикинсон Ричардс (США) - за открытия, связанные с катетеризацией сердца и патологическими изменениями в системе кровообращения.

1957. Диниеле Бове (Италия) - за открытия синтетических веществ, способных блокировать действие некоторых образующихся в организме соединений, в особенности влияющих на кровеносные сосуды и поперечнополосатые мышцы.

1958. Джордж Уэлс Бидл (США) и Эдуард Тейтем (США) - за открытие способности генов регулировать определенные химические процессы ("один ген - один фермент"), а также Джошуа Ледерберг (США) - за открытия, касающиеся генетической рекомбинации у бактерии и структуры генетического аппарата.

1959. Северо Очоа (США) и Артур Корнберг (США) - за исследование механизма биологического синтеза рибонуклеиновой и дезоксирибонуклеиновой кислот.

1960. Фрэнк Бернет (Австралия) и Питер Брайан Медавар (Великобритания) - за исследования приобретенной иммунологической толерантности.

1961. Дьёрдь Бекеши (Венгрия, США) - за открытие физического механизма возбуждения в улитке внутреннего уха.

1962. Френсис Харри Крик (Великобритания), Джеймс Дьюи Уотсон (США) и Морис Уилкинс (Великобритания) - за установление молекулярной структуры нуклеиновых кислот и ее роли в передаче информации в живой материи.

1963. Джон Кэрью Эклс (Австралия), Алан Ллойд Ходжкин (Великобритания) и Эндрю Филдинг Хаксли (Великобритания) - за исследования ионных механизмов возбуждения и торможения в периферических и центральных частях оболочек нервных клеток.

1964. Конрад Эмиль Блох (США) и Феодор Линен (Германия) - за исследования механизма регуляции обмена холестерина и жирных кислот.

1965. Андре Мишель Львов (Франция), Франсуа Жакоб (Франция) и Жак Люсьен Moнo (Франция) - за открытие генетической регуляции синтеза ферментов и вирусов.

1966. Фрэнсис Роус (США) - за открытие опухолеродных вирусов и Чарлз Брентон Хаггинс (США) - за разработку методов лечения рака предстательной железы с помощью гормонов.

1967. Рагнар Гранит (Швеция), Холден Хартлайн (США) и Джордж Уолд (США) - за исследование зрительного процесса.

1968. Роберт Уильям Холли (США), Хар Гобинд Корана (США) и Маршалл Уоррен Ниренберг (США) - за расшифровку генетического кода и его функции в синтезе белков.

1969. Макс Дельбрюк (США), Альфред Дей Херши (США) и Сальвадор Эдуард Лурия (США) - за открытие цикла репродукции вирусов и развитие генетики бактерий и вирусов.

1970. Ульф фон Эйлер (Швеция), Джулиус Аксельрод (США) и Бернард Кац, (Великобритания) - за открытие сигнальных веществ в контактных органах нервных клеток и механизмов их накопления, освобождения и дезактивации.

1971. Эрл Уилбур Сасерленд (CШA) - за исследования, касающиеся механизма действия гормонов.

1972. Джералд Морис Эдельман (США) и Родни Роберт Портер (Великобритания) - за установление химического строения антител.

1973. Карл фон Фриш (Германия), Конрад Лоренц (Австрия) и Николас Танберген (Нидерланды, Великобритания) - за создание и использование на практике моделей индивидуального и группового поведения.

1974. Альбер Клод (Бельгия), Кристиан Рене де Дюв (Бельгия) и Джордж Эмиль Паладе (США) - за исследования структурной и функциональной организации клетки.

1975. Ренато Дульбекко (США) - за исследование механизма действия онкогенных вирусов, а также Хауард Мартин Темин (США) и Дейвид Балтимор (США) - за открытие обратной транскриптазы.

1976. Барух Бламберг (США) и Даниел Карлтон Гайдузек (США) - за открытие новых механизмов возникновения и распространения инфекционных заболеваний.

1978. Даниел Натанс (США), Хамильтон Смит (США) и Вернер Арбер (Швейцария) - за открытие ферментов рестрикции и работы по использованию этих ферментов в молекулярной генетике.

1979. Аллан Маклеод Кармак (США) и Годфри Ньюболд Хаунсфилд (Великобритания) - за разработку метода осевой томографии.

1980. Барух Бенасерраф (США), Жан Доссе (Франция) и Джордж Дейвис Снелл (США) - за их открытия генетически детерминированных структур поверхностей клеток, регулирующих иммунологические реакции.

1981. Роджер Уолкотт Cперри (США) - за открытие функциональной специализации полушарии мозга и Дэвид Хантер Хьюбел (США) и Торстен Нильс Визел (CШA) - за открытия, касающиеся обработки информации в зрительной системе.

1982. Суне Бергстрем (Швеция), Бенгт Самуэльсон (Швеция) и Джон Роберт Вейн (Великобритания) - за работу по выделению и изучению простагландинов и родственных биологически активных веществ.

1983. Барбара Мак-Клинток (США) - за открытие мигрирующих элементов (мобильных генов) генома.

1984. Нильс Кай Ерне (Великобритания) - за разработку теории идиотипической сети и Сесар Милстайн (Аргентина) и Георг Келер (Германия) - за разработку техники получения гибридом.

1985. Майкл Стюарт Браун (США) и Джозеф Леонард Голдстайн (США) - за раскрытие механизма регуляции холестеринового обмена в организме животных и человека.

1986. Стенли Коэн (США) и Рита Леви-Монтальчини (Италия) - за исследования факторов и механизмов регуляции роста клеток и организмов животных.

1987. Сузуму Тонегава (Япония) - за открытие генетической основы для образования вариационного богатства антител.

1988. Гертруда Элайон (США) и Джордж Герберт Хитчингс (США) - за разработку новых принципов создания и применения ряда лекарственных средств (противовирусных и противоопухолевых).

1989. Джон Майкл Бишоп (США) и Гарольд Элиот Вармус (США) - за фундаментальные исследование канцерогенных генов опухоли.

1990. Эдвард Томас Донналл (США) и Джозеф Эдвард Мюррей (США) - за вклад в развитие трансплантационной хирургии как метода лечения заболеваний (трансплантация костного мозга и подавление иммунитета реципиента для предотвращения отторжения трансплантата).

1991. Эрвин Нейер (Германия) и Берт Закман (Германия) - за работы в области цитологии, открывающие новые возможности для изучения функции клетки, познания механизмов ряда заболеваний и разработки специальных лекарственных препаратов.

1992. Эдвин Кребс (США) и Эдмонд Фишер (США) - за открытие обратимого фосфорилирования белков как регулирующего механизма клеточного метаболизма.

1993. Робертс Р., Шарп Ф. (США) - за открытие прерывистой структуры гена

1994. Гилман А., Родбелл М. (США) - за открытие белков-посредников (G-белков), участвующих в передаче сигналов между клетками и внутри клеток, и выяснение их роли в молекулярных механизмах возникновения ряда инфекционных болезней (холера, коклюш и др.)

1995. Вишаус Ф., Льюис Э. Б. (США), Нюслайн-Фолард Х. (Германия) - за исследование генетической регуляции ранних стадий эмбрионального развития.

1996. Доэрти П. (Австралия), Цинкернагель Р. (Швейцария) - за открытие механизма распознавания клетками иммуной системы организма (Т -лимфоцитами), клеток инфицированных вирусом.

1997. Стенли Прузинер (США) - за вклад в изучение болезнетворного агента, вызывающего губчатую энцефалопатию, или "коровье бешенство", у крупного рогатого скота.

1998. Роберта Фёрчготт (США), Луис Игнарро (США) и Ферид Мюрад (США - за открытие "окиси азота как сигнальной молекулы в кардиоваскулярной системе".

2000. Арвид Карлссон (Шведция), Пол Грингард (США) и Эрик Кэндел (США) - за исследования нервной системы человека, позволившие понять механизм возникновения неврологических и психических заболеваний и создать новые эффективные лекарственные средства.

2001 – Леланд Хартвелл, Тимоти Хант, Пол Нерс – «Открытие ключевых регуляторов клеточного цикла».

2002 – Сидней Бреннер, Роберт Хорвиц, Джон Салстон – «За открытия в области генетического регулирования развития человеческих органов».

2003 – Пол Лотербур, Питер Мэнсфилд – «За изобретение метода магнитно-резонансной томографии».

2004 – Ричард Эксел, Линда Бак – «За исследования обонятельных рецепторов и организации системы органов обоняния».

2005 – Барри Маршалл, Робин Уоррен – «За работы по изучению влияния бактерии Helicobacter pylori на возникновение гастрита и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки».

2006 – Эндрю Файер, Крейг Мелло – «За открытие РНК-интерференции – эффекта гашения активности определенных генов».

2007 – Марио Капеччи, Мартин Эванс, Оливер Смитис – «За их открытие принципов введения специфических генных модификаций у мышей с использованием эмбриональных стволовых клеток».

2008 – Харальд цур Хаузен, За открытие вируса папилломы человека , вызывающего рак шейки матки».Франсуаз Барре-Синусси и Люк Монтанье. За открытие ВИЧ».

2009 году лауреатами Нобелевской премии в области физиологии и медицины стали американские ученые Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак за открытие механизма защиты хромосом теломерами. Их научная работа имеет большое значение для понимания процесса старения и поиска новых путей лечения рака.

2010 года по физиологии и медицине удостоен 85-летний ученый из Великобритании Роберт Джеффри Эдвардс (Robert G. Edwards), разработавший в 1978 году технологию искусственного оплодотворения in vitro (экстракорпоральное оплодотворение – ЭКО). За последние двадцать лет благодаря этой технологии родилось более четырёх миллионов людей.

2011. Ралф Стейнман, «За открытиедендритных клетоки изучение их значения для приобретённого иммунитета».

Жюль Хоффман,Брюс Бётлер«За работы по изучению активации врожденногоиммунитета»

2012. Джон Гёрдон, Синъя Яманака «За работы в области биологии развития и получения индуцированных стволовых клеток».

Лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2018 году стали Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё за разработки в области терапии рака путем активации иммунного ответа. Прямая трансляция объявления победителя ведется на сайте Нобелевского комитета. Подробнее о заслугах ученых можно узнать в пресс-релизе Нобелевского комитета.

Ученые разработали принципиально новый подход к терапии рака, отличный от существовавших ранее радиотерапии и химиотерапии, который известен как «ингибирование чекпойнтов» клеток иммунитета (немного об этом механизме можно прочитать в нашем , посвященном иммунотерапии). Их исследования посвящены тому, как устранить подавление активности клеток иммунной системы со стороны раковых клеток. Японский иммунолог Тасуку Хондзё (Tasuku Honjo) из университета Киото открыл рецептор PD-1 (Programmed Cell Death Protein-1) на поверхности лимфоцитов, активация которого приводит к подавлению их активности. Его американский коллега Джеймс Эллисон (James Allison) из Андерсоновского ракового центра университета Техаса впервые показал,что антитело, блокирующее ингибиторный комплекс CTLA-4 на поверхности Т-лимфоцитов, введенное в организм животных с опухолью, приводит к активации противоопухолевого ответа и уменьшению опухоли.

Исследования этих двух иммунологов привели к появлению нового класса противораковых препаратов на базе антител, связывающихся с белками на поверхности лимфоцитов, либо раковых клеток. Первый такой препарат, ипилимумаб - антитело, блокирующее CTLA-4, был одобрен в 2011 году для лечения меланомы. Антитело против PD-1, Ниволумаб, было одобрено в 2014 году против меланомы, рака легкого, почки и некоторых других типов рака.

«Раковые клетки, с одной стороны, отличаются от наших собственных, с другой стороны, являются ими. Клетки нашей иммунной системы эту раковую клетку узнают, но не убивают, - пояснил N+1 профессор Сколковского института наук и технологий и университета Ратгерса Константин Северинов. - Авторы в числе прочего открыли белок PD-1: если убрать этот белок, то иммунные клетки начинают узнавать раковые клетки и могут их убить. На этом основана терапия рака, которая сейчас широко используется даже в России. Такие препараты, ингибирующие PD-1, стали существенным компонентом современного арсенала борьбы с раком. Он очень важный, без него было бы гораздо хуже. Эти люди действительно подарили нам новый способ контроля над раком - люди живут, потому что есть вот такие терапии».

Онколог Михаил Масчан, заместитель директора Центра детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Димы Рогачева, говорит, что иммуннотерапия стала революцией в области лечения рака.

«В клинической онкологии это одно из крупнейших событий в истории. Мы сейчас только начинаем пожинать плоды, которые принесла разработка этого типа терапии, но то, что она перевернула ситуацию в онкологии, стало ясно еще около десяти лет назад - когда появились первые клинические результаты применения лекарств, созданных на основе этих идей», - сказал Масчан в беседе с N+1 .

По его словам, с помощью комбинации чекпойнт-ингибиторов долгосрочная выживаемость, то есть фактически выздоровление, может быть достигнута у 30-40 процентов пациентов с некоторыми видами опухолей, в частности, меланомой и раком легкого. Он отметил, что в ближайшем будущем появятся новые разработки, основанные на этом подходе.

«Это самое начало пути, но уже есть много видов опухолей - и рак легкого и меланома, и ряд других, при которых терапия показала эффективность, но еще больше - при которых она только исследуется, исследуются ее комбинации с обычными видами терапии. Это самое начало, и очень многообещающее начало. Число людей, которые выжили благодаря этой терапии, уже сейчас измеряется десятками тысяч», - сказал Масчан.

Каждый год в преддверие объявления лауреатов аналитики пытаются угадать, кому будет вручена премия. В этом году агентство Clarivate Analytics, которое традиционно делает прогнозы на основании цитируемости научных работ, включило в «Нобелевский список» Наполеоне Феррара, который открыл ключевой фактор формирования кровеносных сосудов, Минору Канехиса, который создал базу данных KEGG, и Саломона Снайдера, который занимался рецепторами для ключевых регуляторных молекул в нервной системе. Интересно, что Джеймса Эллисона агентство указало в качестве возможного лауреата Нобелевской премии в 2016 году, то есть в его отношении прогноз сбылся довольно скоро. Кого агентство прочит в лауреаты по остальным нобелевским дисциплинам - физике, химии и экономике, можно узнать из нашего блога . По литературе в этом году премию вручать .

Дарья Спасская

В 2016 году Нобелевский комитет присудил премию по физиологии и медицине японскому ученому Ёсинори Осуми за открытие аутофагии и расшифровку ее молекулярного механизма. Аутофагия - процесс переработки отработавших органелл и белковых комплексов, он важен не только для экономного ведения клеточного хозяйства, но и для обновления клеточной структуры. Расшифровка биохимии этого процесса и его генетической основы предполагает возможность контроля и управления всем процессом и его отдельными стадиями. И это дает исследователям очевидные фундаментальные и прикладные перспективы.

Наука несется вперед такими невероятными темпами, что неспециалист не успевает осознать важность открытия, а за него уже присуждается Нобелевская премия. В 80-х годах прошлого века в учебниках биологии в разделе о строении клетки можно было среди прочих органелл узнать о лизосомах - мембранных пузырьках, заполненных внутри ферментами. Эти ферменты нацелены на расщепление различных крупных биологических молекул на более мелкие блоки (нужно отметить, что тогда наша учительница по биологии еще не знала, зачем нужны лизосомы). Их открыл Кристиан де Дюв , за что в 1974 году ему была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине.

Кристиан де Дюв с коллегами отделял лизосомы и пероксисомы от других клеточных органелл с помощью нового тогда метода - центрифугирования , позволяющего рассортировать частицы по массе. Лизосомы теперь широко используются в медицине. Например, на их свойствах основана адресная доставка лекарств к поврежденным клеткам и тканям: молекулярный препарат помещают внутрь лизосомы за счет разницы в кислотности внутри и снаружи нее, а затем лизосома, снабженная специфическими метками, отправляется в пораженные ткани.

Лизосомы по роду своей деятельности неразборчивы - они дробят на составные части любые молекулы и молекулярные комплексы. Более узкие «специалисты» - протеасомы , которые нацелены только на расщепление белков (см.: , «Элементы», 05.11.2010). Их роль в клеточном хозяйстве трудно переоценить: они следят за отслужившими свой срок ферментами и уничтожают их по мере необходимости. Этот срок, как мы знаем, определен весьма точно - ровно столько времени, сколько клетка выполняет конкретную задачу. Если бы ферменты не уничтожались по ее выполнении, то идущий синтез трудно было бы остановить вовремя.

Протеасомы имеются во всех без исключения клетках, даже в тех, где нет лизосом. Роль протеасом и биохимический механизм их работы был исследован Аароном Чехановером , Аврамом Гершко и Ирвином Роузом в конце 1970-х - начале 1980-х годов. Они открыли, что протеасомы узнают и уничтожают те белки, которые помечены белком убиквитином . Реакция связывания с убиквитином идет с затратами АТФ . В 2004 году эти трое ученых получили Нобелевскую премию по химии за исследования убиквитин-зависимой деградации белков. В 2010 году, просматривая школьную программу для одаренных английских детей, я усмотрела на картинке строения клетки ряд черных точек, которые были помечены как протеасомы. Однако школьная учительница в той школе не смогла объяснить ученикам, что это такое и для чего эти загадочные протеасомы нужны. С лизосомами на той картинке уже никаких вопросов не возникло.

Еще в начале исследования лизосом было замечено, что внутри некоторых из них заключены части клеточных органелл. Значит, в лизосомах разбираются на части не только крупные молекулы, но и части самой клетки. Процесс переваривания собственных клеточных структур получил название аутофагия - то есть «поедание самого себя». Как в лизосому, содержащую гидролазы, попадают части клеточных органелл? Этим вопросом еще в 80-е годы начал заниматься , изучавший устройство и функции лизосом и аутофагосом в клетках млекопитающих. Он со своими коллегами показал, что в клетках в массе появляются аутофагосомы, если их выращивать на малопитательной среде. В связи с этим появилась гипотеза, что аутофагосомы формируются, когда необходим резервный источник питания - белки и жиры, входящие в состав лишних органелл. Как формируются эти аутофагосомы, нужны ли они в качестве источника дополнительного питания или для иных клеточных целей, как их находят лизосомы для переваривания? Все эти вопросы в начале 90-х годов не имели ответов.

Взявшись за самостоятельные исследования, Осуми сфокусировал усилия на изучении аутофагосом дрожжей. Он рассудил, что аутофагия должна быть консервативным клеточным механизмом, следовательно, ее удобнее изучать на простых (относительно) и удобных лабораторных объектах.

У дрожжей аутофагосомы находятся внутри вакуолей, а затем там распадаются. Их утилизацией занимаются различные ферменты-протеиназы . Если в клетке протеиназы дефектные, то аутофагосомы накапливаются внутри вакуолей и не растворяются. Осуми воспользовался этим свойством для получения культуры дрожжей с повышенным числом аутофагосом. Он выращивал культуры дрожжей на бедных средах - в этом случае аутофагосомы появляются в изобилии, доставляя голодающей клетке пищевой резерв. Но в его культурах использовались мутантные клетки с неработающими протеиназами. Так что в результате клетки быстро накапливали в вакуолях массу аутофагосом.

Аутофагосомы, как следовало из его наблюдений, окружены однослойными мембранами, внутри которых может находиться самые разнообразное содержимое: рибосомы, митохондрии, гранулы липидов и гликогена. Добавляя или убирая ингибиторы протеаз в культуры немутантных клеток, можно добиться увеличения или уменьшения числа аутофагосом. Так что в этих экспериментах было продемонстрировано, что эти клеточные тельца перевариваются с помощью ферментов-протеиназ.

Очень быстро, всего за год, используя метод случайного мутирования, Осуми выявил 13–15 генов (APG1–15) и соответствующих белковых продуктов, участвующих в образовании аутофагосом (M. Tsukada, Y. Ohsumi, 1993. Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cerevisiae ). Среди колоний клеток с дефектной протеиназной активностью он под микроскопом отбирал такие, в которых не было аутофагосом. Затем, культивируя их по отдельности, выяснял, какие гены у них испорчены. Еще пять лет понадобилось его группе, чтобы расшифровать в первом приближении молекулярный механизм работы этих генов.

Удалось выяснить, как устроен этот каскад, в каком порядке и как эти белки друг с другом связываются, чтобы в результате получилась аутофагосома. К 2000 году прояснилась картина формирования мембраны вокруг испорченных органелл, подлежащих переработке. Одинарная липидная мембрана начинает растягиваться вокруг этих органелл, постепенно окружая их, пока концы мембраны не приблизятся друг к другу и не сольются, образовав двойную мембрану аутофагосомы. Затем этот пузырек транспортируется к лизосоме и сливается с ней.

В процессе образования мембраны участвуют APG-белки, аналоги которых Ёсинори Осуми с коллегами обнаружили и у млекопитающих.

Благодаря работам Осуми мы увидели весь процесс аутофагии в динамике. Стартовой точкой исследований Осуми был простой факт присутствия в клетках загадочных мелких телец. Теперь исследователи получили возможность, пусть и гипотетическую, управлять всем процессом аутофагии.

Аутофагия необходима для нормальной жизнедеятельности клетки, так как клетка должна уметь не только обновлять свое биохимическое и архитектурное хозяйство, но и утилизировать ненужное. В клетке тысячи износившихся рибосом и митохондрий, мембранных белков, отработанных молекулярных комплексов - всех их нужно экономно переработать и снова пустить в оборот. Это своего рода клеточный ресайклинг. Этот процесс не только обеспечивает известную экономию, но и предотвращает быстрое старение клетки. Нарушение клеточной аутофагии у человека приводит к развитию болезни Паркинсона, диабета II типа, раковых заболеваний и некоторых нарушений, свойственных пожилому возрасту. Управление процессом клеточной аутофагии, очевидно, имеет огромные перспективы, как в фундаментальном, так и в прикладном отношении.